日前，北京大學心理與認知科學學院，北京大學麥戈文腦科學研究所，北大-清華生命科學聯合中心研究員王征實驗室在國際學術期刊《Molecular Psychiatry》上在線發(fā)表題為“Common and differential connectivity profiles of deep brain stimulation and capsulotomy in refractory obsessive-compulsive disorder”的研究論文，報道兩種神經調控手術干預難治性強迫癥的腦網絡模式調控的異同，為個體化術前治療方式篩選、術后康復評估提供影像學依據。
強迫癥（Obsessive–compulsive disorder, OCD）是一種嚴重的慢性精神障礙，終身患病率達到2%-3%，被WHO列為全球第四大高發(fā)的精神障礙。它也是十大致殘性疾病之一，不僅嚴重威脅患者的生命健康，還帶來沉重的家庭和社會負擔。王征課題組圍繞強迫癥的病理環(huán)路解析，結合靈長類模型和人類臨床病患（J Neurosci, 2020），原始創(chuàng)新跨物種機器學習模型用于提升臨床自閉癥和強迫癥患者的影像學診斷準確率（Am J Psychiatry, 2021；同期配發(fā)了專家點評）；圍繞藥物干預的療效機制，發(fā)現五羥色胺類的傳統(tǒng)一線藥物對強迫癥患者不同腦區(qū)灰質體積的雙向調節(jié)效應（EBioMedicine，2017），但將近30%的患者對常規(guī)的藥物和認知行為治療等手段都沒有積極響應。
針對這部分難治性強迫癥病人，手術治療被認為是最后的終極救贖。強迫癥手術干預方案通常靶向調控皮層-紋狀體-丘腦-皮層（簡稱 CSTC）環(huán)路中的核心腦區(qū)，包括內囊前肢毀損術（簡稱毀損術）和腹側內囊前肢/腹側紋狀體的深部腦刺激（Deep brain stimulation，簡稱DBS）。課題組前期從功能連接的角度發(fā)現，毀損術治療會顯著降低患者的腹側紋狀體-前扣帶回的連接強度（Biol Psychiatry，2018；同期配發(fā)了專家點評）；從結構連接的角度看，毀損術治療引起了腦內大范圍白質和灰質的形態(tài)學變化，并且尾狀核的體積減少與術后癥狀恢復相關聯（Biol Psychiatry CNNI, 2021）；同時，患者的背外側前額葉投射到丘腦的纖維束越多，術后康復的效果越好（J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2021）。但是，目前尚不清楚DBS和毀損術在調控腦網絡模式上有什么相同與不同的特征？這種腦網絡模式的改變進而如何改善臨床癥狀的？能否用腦影像技術建立不同神經調控手術特異的改變腦環(huán)路“環(huán)路指紋”，并應用到術前治療方式篩選、優(yōu)化個體術后療效？
針對上述問題，王征實驗室匯集了215例被試的臨床和磁共振影像數據，包含有104例強迫癥患者和82例健康對照，其中27例重度強迫癥接受了毀損術治療且在術后也進行了磁共振掃描；以及荷蘭阿姆斯特丹大學合作者提供的15例健康對照和14例接受DBS治療的強迫癥患者數據。隨后利用靜息態(tài)功能磁共振影像數據構建了大尺度腦網絡，建立基于主成分回歸的機器學習模型，分析發(fā)現外側前額葉皮層預測術前強迫癥癥狀評分權重較大。手術前后的對照分析發(fā)現，毀損術和DBS對整個CSTC功能網絡的作用都具有一種特殊的偏側性，降低了皮層-皮層下的功能連接的同時卻增強了皮層-皮層的功能連接（圖一）。其中，86%的皮層-皮層下功能連接被DBS顯著減弱，而100%的皮層-皮層功能連接被增強（圖一A）；92%的皮層-皮層下功能連接被毀損術顯著減弱，而92%的皮層-皮層功能連接被顯著增強（圖一B）。
（圖一：兩種神經調控手術的腦網絡調控模式）
前期王征團隊運用圖論方法已發(fā)表過系列腦網絡功能分析的成果（Biol Psychiatry, 2016; Cereb Cortex, 2018），這里選用通訊強度（communication strength）來解讀皮層-皮層和皮層-皮層下的網絡模式改變（圖二A）。結果發(fā)現：DBS和毀損術都顯著趨向于減弱皮層-皮層下，增強皮層-皮層的網絡通訊強度。同時，DBS所導致的腹外側前額葉皮層-皮層網絡通訊強度的增強與患者的抑郁評分改善呈正相關；毀損術所導致的中外側前額葉的皮層-皮層網絡通訊強度增強與患者的焦慮評分改善呈正相關（圖二B）。
那么，被調控環(huán)路的網絡通訊強度是否可用于術前選擇手術治療方式的影像診斷指標呢？如果可行，是哪個靶點腦區(qū)呢？我們隨后對每個腦區(qū)進行術前網絡通訊強度的線性建模：網絡通訊強度 ~ 治療方式+治療結果+ 治療方式×治療結果，其中治療方式為DBS或毀損術，治療效果為臨床癥狀評分在手術前后的改變。治療方式和治療效果的交互作用（治療方式×治療效果）的顯著性可幫助鑒定在DBS或者毀損術中指示不同治療效果的腦區(qū)。分析后發(fā)現，腹外側前額葉的皮層-皮層下網絡通訊強度可指導選擇改善抑郁癥狀的手術方式，中外側前額葉的皮層-皮層網絡通訊強度可指導選擇改善焦慮癥狀評分的手術方式（圖二C）。后驗皮爾森相關分析進一步揭示：腹外側前額葉的術前皮層-皮層下網絡通訊強度越低則越傾向于選擇DBS，而中外側前額葉的術前皮層-皮層網絡通訊強度越低則越傾向于選擇毀損術。
（圖二：神經調控手術靶向改變皮層-皮層下、皮層-皮層間的網絡通訊強度）
綜上，本研究發(fā)現了DBS和毀損術這兩種不同的神經調控手術共有的腦網絡調節(jié)效果：減弱皮層-皮層下網絡通訊的同時增強了皮層-皮層間的網絡通訊。這種局部抑制遠端增強的模式也提示，大腦功能網絡對靶向神經調控的響應并不是簡單地被動性擴散（passive diffusion）物理刺激效應，而可能經歷了自適應式的功能重組（adaptive reorganization）。與此同時，這兩種神經調控手術優(yōu)先改善臨床癥狀的維度不盡相同：靶向增強外側前額葉的皮層-皮層網絡通訊可能緩解焦慮或情緒相關臨床癥狀，且這一指標可作為潛在的抉擇手術方式的影像學依據。后續(xù)將進一步發(fā)展此前提出的全腦尺度動力學建模方法（Neurosci Bulletin, 2018），模擬神經調控的網絡規(guī)律，為開展前瞻性臨床實驗提供理論指導，輔助神經調控干預前后的臨床評估。
中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心（神經科學研究所）博士生陳瀟宇和上海市精神衛(wèi)生中心王振主任為該文共同第一作者，王征研究員為唯一通訊作者。本課題得到了荷蘭阿姆斯特丹大學Damiaan Denys教授及其團隊和英國劍橋大學Valerie Voon教授的合作支持，以及廣東省重點領域研發(fā)計劃項目，國家重點研發(fā)計劃，中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項，國家自然科學基金委和上海市市級科技重大專項的資助。
課題組簡介：
網站：https://www.www.2ogd.cn/szdw/qzjy/jsyjy/wzh/index.htm
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論文鏈接：
論文引用：
Chen XY et al., Common and differential connectivity profiles of deep brain stimulation and capsulotomy in refractory obsessive-compulsive disorder. Molecular Psychiatry, 2021, advance online.
2021-10-27